Intervista a Gabriele Ugolini
Tecnologo di Bio@SNS, laboratorio di Biologia della Scuola Normale, membro del team PISA Biotech
- Da chi è composto il gruppo di lavoro?
Il gruppo di lavoro storico, da cui parte la nostra iniziativa e il progetto di spinoff, è composto da Simonetta Lisi (tecnica di Bio@SNS), da Antonino Cattaneo, docente di Fisiologia della Normale, in quiescenza dal 2024 e direttore di Bio@SNS fino allo scorso anno, e da me. A noi tre si è aggiunto di recente Ajesh Jacob che, dopo aver conseguito il PhD in Normale, è ora assegnista di ricerca presso Bio@SNS.
Altre persone della Scuola Normale potrebbero aggiungersi a breve, penso, ad esempio, a Francesco Raimondi, docente di biologia molecolare con solide competenze bioinformatiche e computazionali. Per il momento si tratta di una squadra con background tecnico-scientifico che, in un’ottica di startup, sarà integrato da altre componenti con formazione trasversale, di natura manageriale, che apportino competenze finanziarie e giuridiche, complementari a quelle tecnico-scientifiche.
- Qual è il problema tecnico o la necessità specifica che vi ha spinto a sviluppare questa invenzione? Ci sono dei limiti? E se sì, quali?
Per rispondere è necessaria una premessa: la tecnologia di cui parliamo (PISA- Post-translational Intracellular Silencing Antibodies) è solo la punta dell’iceberg di un know-how e di tecnologie che il team ha sviluppato nel corso degli anni. In particolare, vorrei sottolineare il ruolo pionieristico di Antonino Cattaneo, uno degli scienziati che alla fine del secolo scorso ha sviluppato l’idea di utilizzare gli anticorpi non come proteine, ma come geni (quelli che oggi sono definiti DNA o mRNA antibodies) per studiare, o bloccare funzionalmente, target intracellulari, e per creare modelli cellulari ed animali di patologie umane.
Si è trattato, allora, di una piccola rivoluzione, che forse è passata sottotraccia perché quest’idea è entrata a far parte del paradigma dominante solo nei decenni successivi; il settore non era ancora maturo, e a livello di terapia genica l’uso clinico di vettori virali non esisteva ancora o almeno era agli albori.
L’idea originaria, molto innovativa, era di utilizzare gli anticorpi (proteine extracellulari che colpiscono target extracellulari) come geni, facendoli esprimere all’interno di una cellula per colpire un target intracellulare, che non è il loro naturale obiettivo: dal fulcro di quest’idea è nato il settore del DNA o mRNA antibodies.
A livello terapeutico, il limite di questa invenzione è che ancora non ci sono DNA o mRNA antibodies disponibili nel mercato farmaceutico, ma si sono fatti progressi notevoli, anche per via della pandemia di Covid, quando – lavorando sui possibili vaccini – si è capito che i vettori virali (come veicolo di DNA) e gli RNA messaggeri rappresentano una possibilità reale di somministrazione di proteine, espresse direttamente dalla cellula ricevente.
Fatta questa premessa, lo sviluppo della tecnologia PISA risolve un problema tecnico essenziale in ambito farmaceutico, cioè l’esistenza di una pletora di target molecolari non aggredibili con le tecnologie pre-esistenti: il mondo delle proteine con Modifiche Post-Traduzionali (PTM). Le PTM sono piccole molecole (come un gruppo fosfato e acetile) che vengono aggiunte a una proteina al termine del processo di traduzione.
Questa aggiunta in qualche modo cambia la conformazione della proteina modificata, spesso conferendole una diversa funzione (fisiologica, o anche patologica, infatti ci sono varianti PTM di una proteina che sono la causa di determinate patologie). Il problema scientifico cui la nostra tecnologia risponde è quello di andare a riconoscere/colpire selettivamente una specifica variante conformazionale (variante PTM) di una proteina.
- Qual è l’obiettivo principale che volete raggiungere con questa tecnologia?
Vorremmo prima di tutto ottenere un metodo di validazione di una classe di target farmacologici modificati a livello post-traduzionale (ad oggi undruggable, quindi non aggredibili da farmaci) a scopo ricerca o per utilizzo farmaceutico. L’obiettivo che vorremmo raggiungere con il progetto di spinoff è la valorizzazione del know-how competitivo e della piattaforma di tecnologie anticorpali sviluppate nel corso degli anni dal gruppo Intrabodies di Bio@SNS. Il settore di intervento è l’industria biotecnologica e farmaceutica.
Il principale prodotto dello spinoff è costituito da librerie di anticorpi ricombinanti (cosiddette librerie SPLINT-PISA), da cui poter selezionare anticorpi diretti contro proteine modificate post-traduzionalmente (PTM; brevetto Chirichella – Cattaneo). Le librerie SPLINT-PISA sono un discovery engine, un motore di scoperta che permette di aggredire una miniera di nuovi target oggi difficili da validare. La tecnologia copre un ampio spettro di aree diagnostiche e terapeutiche; per esempio, a livello terapeutico, gli anticorpi anti-PTM che possono essere scoperti, individuati, e selezionati dalle librerie SPLINT-PISA, possono rappresentare la base dello sviluppo di nuove terapie nell’ambito della cosiddetta medicina di precisione (a livello molecolare e sub-cellulare), andando a colpire una determinata variante funzionale di una proteina (PTM o conformazione), con un ruolo patologico all’interno della cellula, raggiungendo il target laddove viene prodotto.
- Quali sono, a tuo avviso, i limiti delle tecnologie attualmente disponibili nel vostro settore di riferimento?
Le potentissime tecnologie esistenti per la validazione di bersagli, basate sul DNA (come Gene KO o Gene editing) o su RNA (come RNA interference), per definizione non sono in grado di discriminare tra conformazioni proteiche (o modificazioni chimiche) che emergono dopo la traduzione, quindi non sono selettive per varianti PTM. L’alternativa tecnica è quella di produrre anticorpi ricombinanti contro peptidi PTM chimicamente modificati, ma gli anticorpi così generati non riconoscono normalmente la conformazione nativa della proteina target, con il risultato che, quando legano il target PTM naturale, difficilmente ne bloccano la funzione. Quindi i limiti delle tecnologie pre-esistenti sono dunque limiti notevoli. Lo dimostra anche l’assenza sul mercato di farmaci (inclusi biofarmaci) diretti contro specifiche varianti PTM di una proteina.
- In che modo la vostra invenzione supera questi limiti? Cosa la rende davvero innovativa rispetto alle soluzioni già esistenti?
La nostra invenzione consente di superare questi limiti, perché permette di andare a colpire selettivamente le varianti conformazionali (quelle PTM in particolare) di una determinata proteina, rendendo attingibili bersagli finora considerati undruggable. Inoltre, gli anticorpi ricombinanti da noi prodotti sono generati in forma di intrabodies, anticorpi intracellulari la cui funzionalità è garantita dentro le cellule (anche verso target intracellulari).
Si tratta senz’altro di una soluzione innovativa, anche considerando che, almeno in prima istanza, si utilizza l’anticorpo come gene e non come proteina, questo per la modalità stessa di selezione dei nostri anticorpi, che avviene a livello intracellulare.
- Quali vantaggi concreti offre questa tecnologia per il settore, per la comunità scientifica o per gli utilizzatori finali?
I vantaggi sono molteplici. Al di là dell’allargamento sostanziale dell’universo dei target diagnostici e terapeutici in ambito farmaceutico, le nostre librerie SPLINT/PISA permettono di isolare anticorpi direttamente da sequenze geniche (from cDNA to antibodies), senza necessità di esprimere la proteina antigene, e ciò costituisce di per sé un significativo vantaggio. Si può senz’altro affermare che la selezione di anticorpi direttamente all’interno di cellule di lievito permette la risoluzione di un collo di bottiglia ben noto nel settore della produzione di anticorpi, che consiste nella produzione e purificazione sia della proteina target (antigene) che poi dell’anticorpo.
- In che modo pensate che possa generare un impatto sociale, economico o ambientale?
Quello degli anticorpi, in particolare monoclonali, è stato negli ultimi anni il segmento a più rapida crescita nel mercato farmaceutico e biotecnologico, per capire meglio: nel 2024 il mercato degli anticorpi terapeutici valeva oltre 245 miliardi di dollari, con proiezione al 2034 di superare i 685 miliardi. In questo spazio di mercato, l’offerta di una antibody discovery platform competitiva e unica, ha la potenzialità di occupare una posizione preminente per almeno tre profili distinti:
- la piattaforma tecnologica delle librerie e delle procedure per la loro selezione può essere essa stessa un elemento di valore economico attraverso accordi di licenza e collaborazione industriale;
- la disponibilità di una tecnologia abilitante per la target validation di bersagli PTM: questi bersagli farmaceutici (proteine PTM), che la piattaforma permette di validare, oggi non sono sfruttati perché manca un’adeguata tecnologia mirata di PTM target validation;
- la nostra tecnologia permette nuovi approcci terapeutici, con enorme impatto nei confronti della salute, della società e del sistema produttivo.
- Quali sono i prossimi passi previsti per portare avanti lo sviluppo di questa tecnologia?
Allo stato attuale la tecnologia funziona, è robusta e interessante per l’industria farmaceutica, ma da qualche anno stiamo attivamente perseguendo un suo upgrade –PISA 2.0 –che consenta di incrementare le nostre capacità di selezionare anticorpi ancora più rapidamente ed efficacemente, contro bersagli considerati finora undruggable. La pipeline di selezione PISA 2.0, e la corrispondente offerta di servizi, includeranno anche moduli computazionali e di intelligenza artificiale per la predizione strutturale degli anticorpi e dei complessi antigene-anticorpo, per la maturazione di affinità, per il miglioramento ulteriore della loro specificità e selettività e per la costruzione di librerie arricchite di specificità anticorpali di interesse.
Un fondamentale elemento di novità, innovazione e competitività della spinoff è il connubio tra la biotecnologia wet (cioè pratica e sperimentale) – unica a livello internazionale e frutto di un lavoro pionieristico che ha anticipato di decenni le attuali tendenze di mercato – e il know-how consolidato su algoritmi di machine learning e language models applicati alla bioinformatica strutturale. Per questo intendiamo presentarci sul mercato come società che produce Intelligent antibodies avvalendosi di una piattaforma dalla duplice valenza, con un braccio wet e un altro computazionale, che collaborano nel selezionare/disegnare/ottimizzare anticorpi, anche terapeutici, di nuova generazione.
- Ci sono già collaborazioni in corso o future applicazioni industriali in programma?
A partire dal 2021, il team ha portato avanti una prima fase del progetto di spinoff, a scopo esplorativo, con interlocuzioni approfondite e ripetute con vari tipi di stakeholder: almeno 5 società di investitori di Venture Capital hanno mostrato di apprezzare il progetto e il suo carattere innovativo. Queste interlocuzioni, per noi esplorative, e le critiche e suggerimenti ricevuti, hanno permesso di affinare e caratterizzare in modo più chiaro l’unicità della tecnologia offerta, di integrare la pipeline e di finalizzare il business. L’obiettivo, adesso, è quello di raccogliere capitali necessari per avviare le attività e automatizzare la pipeline.
- Che tipo di supporto o contributo avete ricevuto dalla Scuola Normale Superiore per realizzare questo progetto?
La ricerca accademica alla base dell’invenzione, intesa come tecnologia brevettata PISA, si è svolta dentro il laboratorio Bio@SNS. La Scuola Normale ha quindi anzitutto contribuito con il suo supporto istituzionale alla ricerca accademica. La Scuola Normale è proprietaria della famiglia brevettuale PISA, quindi il suo supporto è stato fondamentale, a partire dalla gestione brevettuale e dal connesso sostegno finanziario.
Il Servizio Ricerca e Trasferimento tecnologico della SNS è sempre stato in prima linea nel promuovere la valorizzazione dell’invenzione, aiutandoci a formulare una prima proposta di business e sostenendo i nostri primi passi al di fuori dell’ambito della ricerca accademica. Così la nostra proposta, nella sua prima formulazione, ha vinto il primo premio di Start Cup Toscana 2021, e si è piazzata molto bene anche al successivo Premio Nazionale per l’Innovazione. Siamo stati anche finalisti nazionali a Expo Dubai a inizio 2022, per il settore Life Sciences nell’Intellectual Property Award (edizione 2021) e nel MIT4LS (2022). Da questi eventi è partita la nostra interlocuzione con il mondo degli investitori VC.